Рак научился обманывать лекарства: учёные раскрыли, как митохондрии помогают лейкозу выживать при терапии

Лейкоз остаётся одним из самых сложных вызовов современной онкологии, а резистентность клеток к терапии — главная причина неудач лечения. Недавнее исследование под руководством учёных Университета Рутгерса помогло пролить свет на этот феномен. Учёные выяснили, что лейкозные клетки буквально перестраивают свои митохондрии — энергетические станции клетки — чтобы избежать гибели под действием препарата венетоклакса. Это открытие не только объясняет снижение эффективности лечения, но и указывает новые направления для терапии.

Как митохондрии помогают раковым клеткам выживать

Митохондрии — динамичные структуры, способные менять форму в зависимости от потребностей клетки. При обычных условиях они участвуют в апоптозе - естественном механизме уничтожения повреждённых клеток. Однако лейкозные клетки нашли способ обмануть этот процесс.

При длительном воздействии венетоклакса - препарата, блокирующего белок BCL-2 и запускающего апоптоз — клетки острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) начинают вырабатывать повышенное количество белка OPA1. Этот белок контролирует структуру митохондрий и делает их внутренние мембраны плотнее. В результате цитохром c, который должен покинуть митохондрию, чтобы запустить гибель клетки, остаётся внутри, и апоптоз не происходит.

"Митохондрии лейкозных клеток буквально перестраиваются, чтобы выжить", — пояснила молекулярный биолог Кристина Глитсу, ведущий автор исследования.

Сравнение: старые и новые подходы к лечению ОМЛ

Советы шаг за шагом: как учёные пришли к открытию

1. Изучили образцы клеток пациентов с ОМЛ, устойчивых к венетоклаксу.

2. Провели электронную микроскопию, чтобы визуализировать митохондрии.

3. Использовали CRISPRi-скрининг, чтобы определить гены, влияющие на форму митохондрий.

4. Обнаружили избыточную экспрессию гена OPA1 в устойчивых клетках.

5. Проверили гипотезу на животных моделях, добавив экспериментальные ингибиторы OPA1 к терапии венетоклаксом.

Результат превзошёл ожидания: у мышей, получавших комбинированное лечение, выживаемость удвоилась, а опухолевые клетки теряли способность сопротивляться апоптозу.

Ошибка — Последствие — Альтернатива

• Ошибка: полагаться только на блокаду BCL-2.
  Последствие: со временем клетки адаптируются и перестают реагировать на терапию.
  Альтернатива: воздействовать одновременно на митохондриальные механизмы (OPA1).

• Ошибка: игнорировать метаболические адаптации клеток.
  Последствие: устойчивость к терапии и быстрый рецидив.
  Альтернатива: учитывать энергетические пути, в частности зависимость от глутамина и ферроптоз.

• Ошибка: применять агрессивные дозы цитостатиков.
  Последствие: повреждение здоровых клеток крови.
  Альтернатива: комбинировать малые дозы таргетных препаратов для щадящего воздействия.

А что если…

А что если OPA1 играет такую же роль и в других видах рака? Учёные уже нашли повышенную экспрессию этого белка при раке лёгких и молочной железы, устойчивых к терапии. Это значит, что новый подход может иметь универсальное значение.

А что если ингибиторы OPA1 использовать не только с венетоклаксом, но и с другими препаратами? Тогда можно добиться синергетического эффекта — восстановить чувствительность опухолей к химиотерапии.

А что если воздействовать не на сам белок, а на сигнальные пути, регулирующие его выработку? Это даст возможность создать менее токсичные, но более точные методы лечения.

Плюсы и минусы открытия

FAQ

Что такое венетоклакс и как он действует?
Это таргетный препарат, блокирующий белок BCL-2, который мешает клеткам запускать процесс самоуничтожения.

Почему эффективность венетоклакса со временем снижается?
Клетки адаптируются, изменяя структуру митохондрий и повышая уровень белка OPA1.

Что делает белок OPA1?
Он регулирует внутренние мембраны митохондрий, делая их более плотными и защищая клетку от апоптоза.

Как ингибиторы OPA1 влияют на клетки?
Они восстанавливают чувствительность к апоптозу и повышают уязвимость клеток к другим видам гибели, например ферроптозу.

Мифы и правда

• Миф: раковые клетки становятся устойчивыми только из-за мутаций.
  Правда: устойчивость часто формируется за счёт перестройки энергетических систем, включая митохондрии.

• Миф: венетоклакс теряет эффективность из-за дозы.
  Правда: причина в адаптации клеток и изменении их внутренней структуры.

Исторический контекст

Острый миелоидный лейкоз описали ещё в XIX веке, но лишь в 1990-х учёные начали понимать его молекулярную природу. Прорывом стало появление венетоклакса - первого препарата, способного напрямую блокировать белки BCL-2. Однако, как и при других таргетных терапиях, клетки научились "обходить" блокаду. Современные исследования митохондриальной динамики открывают новый этап в борьбе с ОМЛ: не уничтожать клетку напрямую, а лишить её способности сопротивляться.

Три интересных факта

1. Белок OPA1 участвует в контроле митохондриального "слияния" — процесса, который влияет на выживание клетки.

2. При удалении OPA1 клетки становятся зависимыми от глутамина — источника энергии, что делает их уязвимыми к метаболическим препаратам.

3. Комбинация венетоклакса и ингибитора OPA1 увеличила выживаемость подопытных мышей в два раза без вреда для кроветворения.