Белок-убийца лёгких найден и обезврежен: новое лекарство спасает жизни

Команда исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) сделала шаг к возможному лечению лёгочного фиброза — тяжёлого заболевания, которое до сих пор считалось практически необратимым. Учёные выяснили, что блокировка белка IRE1α предотвращает рубцевание лёгких и даже способствует их восстановлению.
Результаты опубликованы в Journal of Clinical Investigation (JCI).

Когда дыхание становится испытанием

Лёгочный фиброз — хроническое заболевание, при котором ткань лёгких теряет эластичность и постепенно заменяется рубцовой соединительной тканью. В результате лёгкие не могут обеспечивать организм достаточным количеством кислорода.

Заболевание чаще поражает пожилых людей и часто развивается после перенесённых инфекций, длительного воздействия токсинов, облучения или химиотерапии.

Прогноз остаётся тяжёлым: средняя продолжительность жизни после постановки диагноза — около пяти лет. Современные методы лечения в основном направлены на замедление прогрессирования болезни, а не на восстановление тканей.

"Фиброз — это, по сути, потеря способности лёгких к самовосстановлению. Наша цель — вернуть клеткам эту возможность", — объяснил руководитель исследования, профессор UCSF Скотт О'Брайен.

Где начинается болезнь

Ключ к разгадке исследователи нашли в работе альвеолярных клеток второго типа (AT2) - клеток, которые восстанавливают внутреннюю поверхность лёгких после повреждений.

В норме эти клетки делятся и превращаются в другие типы клеток, формируя новые участки ткани. Но при фиброзе AT2 "зависают" в промежуточном состоянии и начинают выделять химические сигналы, активирующие образование рубцов.

Учёные обнаружили, что за это состояние отвечает белок IRE1α, управляющий стресс-реакцией эндоплазматического ретикулума — системы, регулирующей синтез белков в клетке.

Когда IRE1α активируется чрезмерно, он запускает процесс RIDD (regulated IRE1-dependent decay), который разрушает мРНК, нужные для восстановления тканей, включая ген FGFR2. Без этого белка AT2 теряют способность к регенерации и превращаются в "фабрики фиброза".

Новый подход: заблокировать источник рубцевания

Чтобы прервать цепочку патологических реакций, исследователи применили новый препарат PAIR2, способный селективно блокировать активность IRE1α.

Эксперименты на лабораторных грызунах с уже начавшимся фиброзом показали впечатляющие результаты: препарат остановил прогрессирование болезни, сократил объём рубцовой ткани и частично восстановил структуру лёгких.

"Мы впервые увидели, что блокада IRE1α не только предотвращает рубцевание, но и позволяет ткани регенерировать", — отмечают авторы статьи.

Сравнение: классическая терапия и блокада IRE1α

Как работает механизм защиты

1. IRE1α активируется при клеточном стрессе.

2. Он запускает процесс RIDD, разрушающий "ремонтные" гены, включая FGFR2.

3. Клетка теряет способность восстанавливаться и переходит в патологическое состояние.

4. PAIR2 связывается с активным центром IRE1α, блокируя его "вредную" активность.

5. AT2-клетки вновь начинают синтезировать белки регенерации и восстанавливают повреждённую ткань.

Ошибка → Последствие → Альтернатива

• Ошибка: Лечить фиброз исключительно противовоспалительными средствами.
  Последствие: Болезнь прогрессирует, несмотря на снятие симптомов.
  Альтернатива: Воздействовать на молекулярный механизм — белок IRE1α.

• Ошибка: Считать, что повреждённые лёгкие не способны к регенерации.
  Последствие: Недооценка потенциала клеточной терапии.
  Альтернатива: Стимулировать естественные восстановительные процессы клеток AT2.

• Ошибка: Игнорировать межклеточные сигналы при фиброзе.
  Последствие: Лечение становится нецелевым.
  Альтернатива: Модулировать коммуникацию клеток с помощью препаратов нового поколения.

А что если лекарство дойдёт до клиники?

PAIR2 пока прошёл только предклинические испытания. Исследователи подчёркивают, что необходимы проверки на безопасность и совместимость у людей.

Если эффективность подтвердится, препарат сможет стать первым средством, которое не просто тормозит развитие фиброза, а обращает его вспять, восстанавливая функциональную ткань лёгких.

Это особенно важно для пациентов, перенёсших вирусные инфекции или химиотерапию — именно у них часто развивается вторичный фиброз, устойчивый к существующим методам терапии.

Плюсы и минусы нового подхода

FAQ

Что такое лёгочный фиброз?
Это хроническое заболевание, при котором нормальная лёгочная ткань замещается соединительной, теряя эластичность.

Почему болезнь трудно лечить?
Рубцовая ткань не восстанавливается, а традиционные препараты лишь замедляют её образование.

Что делает белок IRE1α?
Он управляет клеточным стрессом, но при чрезмерной активации блокирует регенерацию лёгочной ткани.

Как действует PAIR2?
Препарат блокирует вредную активность IRE1α, восстанавливая способность клеток к самовосстановлению.

Когда начнутся клинические испытания?
Учёные планируют перейти к ним после завершения серии токсикологических тестов.

Мифы и правда

• Миф: Рубцы в лёгких необратимы.
  Правда: Новые исследования показывают возможность регенерации ткани.

• Миф: Фиброз возникает только у пожилых.
  Правда: Болезнь может развиться и у молодых после токсического или вирусного воздействия.

• Миф: Современная медицина не может повлиять на генетические механизмы болезни.
  Правда: Таргетные препараты вроде PAIR2 работают именно на уровне клеточных белков.

3 интересных факта

1. Белок IRE1α изучается также в контексте болезни Альцгеймера — он связан со стрессом нейронов.

2. Альвеолярные клетки AT2 не только восстанавливают лёгкие, но и производят сурфактант — вещество, предотвращающее их спадание.

3. У мышей с фиброзом лёгких PAIR2 снизил количество рубцовой ткани почти на 40% за месяц.

Новый взгляд на лечение фиброза

Открытие калифорнийских учёных показывает, что даже тяжёлые хронические заболевания можно рассматривать как обратимые при воздействии на клеточные механизмы.

IRE1α, ещё недавно считавшийся побочным элементом клеточного стресса, превращается в одну из главных терапевтических целей будущего. Если исследования подтвердят безопасность PAIR2, миллионы пациентов с фиброзом смогут получить шанс на восстановление дыхания — буквально в прямом смысле слова.