Этот генетический трюк покорил мир лошадей: узнайте, как он работает

Представьте себе, что генетическая мутация, которая, как ожидается, останавливает синтез белка, на самом деле усиливает выносливость и производительность энергии у лошадей, ослов и зебр. Именно такое открытие сделали исследователи из Университета Джонса Хопкинса и Университета Вандербильта.

Давайте взглянем на потрясающие аэробные способности лошадей. Их мышечная ткань может потреблять кислород с невероятной скоростью — более 360 литров в минуту. Это значительно превышает показатели значительных человеческих спортсменов. Несмотря на множество исследований, которые изучали физические характеристики, такие как размер и музеи, генетическая основа такого метаболического "взрыва" оставалась под вопросом.

Исследования в основном сосредотачивались на внешних характеристиках, но совсем недавно ученые обратили внимание на ген KEAP1 и путь KEAP1-NRF2, который отвечает за регуляцию антиоксидантных реакций и энергию митохондрий.

Этот путь, как известно, развился у птиц для борьбы с окислительным стрессом, вызванным их полетом. У ранних позвоночных он способствовал адаптации к стрессам при переходе из водной среды на сушу, и исследователи решили: может быть, мы нашли аналогичный механизм у лошадей.

Когда команда начала изучение, они наткнулись на интересный феномен — преждевременный стоп-кодон в гене KEAP1 у лошадей. Ожидалось, что этот кодон остановит синтез белка из-за своей ранней позиции в последовательности, но оказалось, что это не так. Так, исследование, изначально направленное на изучение KEAP1 как источника энергии, неожиданно раскрыло возможность того, что ген, имеющий важное значение для клеточной защиты, в данном случае выполнял свои функции полноценного белка.

Для проверки своих гипотез ученые использовали молекулярную биологию и эволюционный анализ. Они применяли CRISPR-Cas9 для моделирования генетических изменений и проводили исследования с масс-спектрометрией и метаболизмом клеток лошадей и людей. На этот раз команда отследила, как именно производится полноценный белок KEAP1, несмотря на предполагаемую ошибку в коде.

Выяснив, как именно ген KEAP1 функционирует у лошадей, исследователи обнаружили, что стоп-кодон был перекодирован как цистеин. Это открытие оказалось действительно уникальным, так как в природе не было задокументировано аналогичных случаев. Благодаря этому процессу лошадь может производить полноразмерный белок KEAP1 без каких-либо прерываний, что играет решающую роль в повышении её аэробной производительности.

Каждый из этих факторов — как структура мРНК KEAP1, так и изменения в механизме трансляции — создают революционное решение, которое позволяет клеткам "игнорировать" стоп-кодон и продолжать синтез. Это открытие уже вызвало большой интерес к возможностям использования таких генетических механизмов в биомедицинских исследованиях.

Ключевая мутация была обнаружена у всех современных лошадей, что указывает на её возникновение на ранних этапах их эволюции, потенциально способствуя таким качествам, как скорость и выносливость. Интересно, что подобные преждевременные стоп-кодоны и у человека часто приводят к генетическим нарушениям, но опыт лошадей может натолкнуть на новые идеи в разработке терапии для восстановления функционального считывания белка.