Прилетит — не прилетит? Астроциты играют в русскую рулетку с вашим мозгом — вот как выиграть

Учёные из Weill Cornell Medicine представили убедительные доказательства того, что свободные радикалы, образующиеся не в нейронах, а в астроцитах - вспомогательных клетках мозга, — могут играть ключевую роль в развитии деменции, включая болезнь Альцгеймера и лобно-височную дегенерацию.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Metabolism, показало: блокирование конкретного участка митохондрий в астроцитах не только снижает воспаление, но и защищает нейроны от повреждений. Это открывает перспективу нового класса препаратов, действующих точечно и избирательно, без побочных эффектов, свойственных традиционным антиоксидантам.

"Я очень воодушевлена трансляционным потенциалом этой работы. Теперь мы можем воздействовать на конкретные механизмы и точно определять участки, связанные с заболеванием", — сказала Анна Орр, Институт исследований мозга и психики семьи Фейл, Университет Вейля Корнелла.

Свободные радикалы и митохондрии: двойная природа

Митохондрии — энергетические станции клеток. Они производят энергию из питательных веществ, но в процессе создают активные формы кислорода (АФК), или свободные радикалы. В малых количествах они регулируют клеточные процессы, однако при избытке запускают цепочку повреждений.

"Десятилетия исследований указывают на роль митохондриальных АФК в нейродегенеративных заболеваниях", — отметил Адам Орр, Институт исследований мозга и разума семьи Файль, Weill Cornell Medicine.

Ранее учёные пытались бороться с этими реактивными молекулами при помощи антиоксидантов, но клинические испытания провалились. Причина — антиоксиданты действуют слишком "грубо", подавляя полезные функции митохондрий.

Новая стратегия: точечный контроль ROS

Адам Орр и его команда разработали платформу для поиска молекул, способных блокировать образование АФК именно там, где они опасны — в комплексе III митохондрий, который выбрасывает радикалы за пределы органеллы.

Они нашли группу веществ под названием S3QEL (секвелы). Эти соединения избирательно подавляют ROS, не мешая нормальной выработке энергии.

"S3QEL показали значительную защиту нейронов, но только в присутствии астроцитов", — объяснил Дэниел Барнетт, аспирант и ведущий автор исследования.

Этот факт оказался ключевым: источником разрушительных радикалов оказались астроциты, а не сами нейроны.

Таблица: роль астроцитов в патогенезе деменции

Когда астроциты становятся врагами

Обычно астроциты защищают и питают нейроны. Но при стрессовых условиях или в ответ на патологические белки (например, бета-амилоид) они начинают выделять избыток ROS.

Барнетт показал, что эти радикалы окисляют иммунные и метаболические белки, влияя на активность тысяч генов, связанных с воспалением и нейродегенерацией. Это создаёт самоподдерживающийся цикл — воспаление усиливает окислительный стресс, который, в свою очередь, повреждает клетки мозга.

Прорыв: терапевтический эффект S3QEL

Когда исследователи ввели S3QEL мышам, страдающим лобно-височной деменцией, результаты оказались впечатляющими:

• активность астроцитов снизилась;

• ослабилась экспрессия воспалительных генов;

• уменьшилась патологическая модификация тау-белка;

• продолжительность жизни животных увеличилась.

Препарат хорошо переносился и не вызывал побочных эффектов, что исследователи связывают с его высокой избирательностью.

"Точность этих механизмов ранее не оценивалась, особенно в клетках мозга", — подчеркнула Анна Орр.

Сравнение подходов: антиоксиданты vs. S3QEL

Что дальше

Команда планирует продолжить сотрудничество с химиком-медиком Субхашем Синхой для оптимизации структуры S3QEL и разработки лекарственных кандидатов. Следующий шаг — проверка их эффективности против других форм деменции и нейродегенеративных расстройств.

Учёные также намерены исследовать, как генетические факторы риска болезни Альцгеймера влияют на выработку ROS в различных участках митохондрий.