Биологи из Оксфорда впервые показали, как ДНК сворачивается внутри клетки, чтобы включать или выключать гены. Новый метод MCC ultra позволил увидеть структуру хроматина с невероятной точностью — до одной пары оснований. Это всё равно что рассмотреть каждую "букву" в двухметровой нити ДНК, уложенной в ядро клетки, размером всего в тысячную долю миллиметра. Исследование, опубликованное в журнале Cell, открывает новую страницу в понимании того, как работает наш геном.
"Впервые мы можем увидеть, как переключатели управления геномом физически расположены внутри клеток", — говорит профессор Джеймс Дэвис, руководитель исследования.
Когда в 2003 году учёные завершили расшифровку человеческого генома, это стало научным прорывом — были определены все три миллиарда "букв" ДНК. Однако сама последовательность не объясняла, как эти гены включаются, взаимодействуют и почему работают по-разному в разных тканях. Известно, что ДНК — это не просто длинная цепочка. Внутри клетки она сворачивается, изгибается и формирует сложные петли, соединяя участки, которые на первый взгляд кажутся далеко друг от друга.
Эти петли играют ключевую роль в управлении генами. Именно их образование определяет, какие гены активируются, а какие "молчат". Один и тот же участок генома может вести себя по-разному: в клетках печени он "читает" одну часть, а в клетках мозга — другую. Так клетка "открывает" нужные главы "генетической книги" только при определённом положении страниц.
Проблема в том, что до недавнего времени биологи видели эти связи лишь в общих чертах — как крупные, размытые контуры. Чтобы понять истинную картину, требовалась технология, способная заглянуть внутрь клеточного ядра с молекулярной точностью. Именно такую возможность и дал метод MCC ultra.
Теперь учёные могут буквально видеть, как складывается хроматин — комплекс ДНК с белками, который определяет, какие участки генома становятся активными. Это похоже на то, как если бы раньше мы могли лишь видеть обложку книги, а теперь способны разглядеть каждую строчку текста внутри.
MCC ultra — усовершенствованная версия технологии Micro-Capture-C (MCC), позволяющая "заглянуть" в трёхмерное пространство клетки. С её помощью учёные получают изображение того, как именно ДНК взаимодействует с белками, как формируются петли и как они соединяют удалённые участки генома.
Главное отличие MCC ultra в том, что она фиксирует эти взаимодействия с разрешением до одной пары оснований. Теперь биологи могут точно определить, где именно регуляторная последовательность касается нужного гена, какие участки хроматина соприкасаются и как они влияют на активность ДНК.
Оказалось, что ключевые элементы, управляющие генами, находятся не глубоко внутри спирали, а на её поверхности. Они словно магнитами притягиваются друг к другу, образуя зоны, где гены активно работают. Такие "переключатели" собираются в небольшие группы, создавая своеобразные островки активности.
Модели, созданные профессором Розананой Коллепардо-Гевара из Кембриджа, показали, что эти структуры возникают не случайно, а из-за физических свойств ДНК и белков. Никаких внешних команд — только силы притяжения и отталкивания, действующие по законам физики.
Исследование имеет огромное значение для медицины. Около 90% генетических изменений, связанных с раком, диабетом и аутоиммунными заболеваниями, происходят не в самих генах, а в регуляторных зонах. Если мутация возникает в таком "переключателе", ген может активироваться в неправильный момент или в неподходящей ткани. Это нарушает работу клеток и запускает развитие болезни.
"Теперь мы можем видеть, как изменения в сложной структуре ДНК приводят к таким заболеваниям, как сердечно-сосудистые, аутоиммунные и рак. Это крайне важно", — подчеркивает Джеймс Дэвис.
Понимание того, где именно происходят сбои в сворачивании ДНК, открывает путь к новым видам лечения. В будущем лекарства смогут не просто блокировать вредные белки, а исправлять саму структуру ДНК, возвращая "переключатели" в правильное положение.
По словам исследователей, MCC ultra станет ключом к персонализированной медицине. Уже сейчас метод тестируют на моделях различных заболеваний, чтобы составить атлас трёхмерного складывания ДНК для всех типов клеток. Такой атлас поможет врачам точно определить, где именно произошёл сбой у конкретного пациента.
"Теперь у нас есть инструмент, позволяющий нам в мельчайших подробностях изучать, как контролируются гены. Это важный шаг к пониманию того, что происходит при болезни и что можно сделать, чтобы это исправить", — говорит Хангпенг Ли, ведущий экспериментатор.
Если раньше генетические исследования ограничивались анализом последовательности, то теперь учёные могут работать с пространственной организацией ДНК. Это позволит создавать препараты нового поколения — не только корректирующие последствия мутаций, но и восстанавливающие естественные механизмы регуляции генов.
В перспективе MCC ultra может стать стандартным инструментом в диагностике. Врач сможет буквально "увидеть", где нарушено трёхмерное строение ДНК, и подобрать лечение, способное исправить эту структуру, а не просто подавлять симптомы болезни.
Ошибка: рассматривать ДНК как линейную структуру.
Последствие: невозможность понять, как реально работают гены.
Альтернатива: использовать трёхмерные методы анализа, такие как MCC ultra.
Ошибка: искать причины болезней только в коде генов.
Последствие: пропуск важнейших регуляторных мутаций.
Альтернатива: изучать взаимодействие ДНК и хроматина в пространстве.
Ошибка: лечить последствия, а не причину.
Последствие: временное улучшение без устранения источника заболевания.
Альтернатива: корректировать структуру ДНК и восстанавливать её естественные связи.
Если развернуть всю ДНК из одной клетки, получится нить длиной около двух метров.
MCC ultra фиксирует контакты ДНК с точностью, эквивалентной различению букв в генетической книге.
Карта трёхмерной структуры генома может стать основой для создания "генетического атласа здоровья" человека.